风险评估的量化(风险评估量化分析)

摘要： 　　创新药物首次人体试验风险评估的相关考虑Consideration of risk assessment for first-in -human clinical trial o...

　　创新药物首次人体试验风险评估的相关考虑

Consideration of risk assessment for first-in -human clinical trial of investigational new drug

　　作 者

　　魏春敏，王水强，王涛

　　国家食品药品监督管理总局药品审评中心

　　摘 要

　　目的

　　首次人体试验是安全性风险最高的一个临床试验阶段，有可能发生严重不良事件甚至导致受试者死亡。

　　为系统评估首次人体试验可能给受试者带来风险的巨大挑战，本文介绍了基于临床前药理、毒理研究数据，在试验前进行全面量化风险评估的相关考虑与方法，有助于为首次人体试验制定合理的风险控制策略，保护受试者安全。

　　正文

　　首次人体试验( first-in-human clinical trial，FIH) 是创新药物研发过程中的重要环节，以健康受试者或拟研究适应症患者为受试对象，对新药用于人体时的耐受、安全性，以及药动学、药效学进行初步探索。

　　由于物种差异，药物的动物试验结果并不一定能够准确预测其用于人体的反应，所以，FIH 是安全性风险最高的一个临床试验阶段，有可能发生严重不良事件甚至导致受试者死亡。

　　2006 年英国发生的TGN1412 事件和2016 年法国发生的BIA 10-2474早期临床试验悲剧，均为FIH 高风险的具体实例。

　　截止目前为止，这两起严重不良事件发生的确切机制尚未完全清楚。

　　然而，基于我国创新药物，包括创新生物制品( 尤其是单克隆抗体) 在内的申请量不断增加的现状，如何充分评估首次人体试验可能给受试者带来的风险，科学地设计首次人体试验，有效避免类似事件的发生，成为管理者和临床研究者广泛关注的重要课题。

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　　支持FIH 的非临床实验研究

　　非临床实验研究结果是FIH 试验设计和临床决策的主要依据。

　　应进行全面的临床前药理毒理研究，以系统、器官、组织顺序罗列所有潜在的( 预期和非预期的) 药物不良反应，对可能导致受试者风险的信息，进行全面系统评估。

　　1. 药物作用

　　尽可能分别以体外系统、在体动物模型进行药理毒理研究，并包括药物与靶点相互作用，如靶点结合、受体占有率、作用及剂量－ 反应持续时间等内容。通过充分的剂量递增步骤来确立药理作用的剂量/浓度－ 反应曲线，以增加在低剂量下检测出明显药理作用的可能性，并明确研究药物的毒性剂量－反应曲线，依此预测药物在人体内的剂量或浓度- 效应关系和安全窗，评估潜在药物不良反应的严重性。

　　1.1 药物作用机制

　　客观阐述拟研究疾病的病因、发病机制、病理生理、临床表现等; 尽可能阐明药物作用机制，并说明有无类似作用机制的药物，如有多种作用机制，应一 一阐明。对某些特殊药物如基于免疫学机制的药物、治疗精神系统疾病的药物以及抗凝血药物等，应考虑潜在的生物级联反应或细胞因子释放以及由此引发的放大效应。

　　1. 2 动物体内或人源细胞的初级和次级诱导机制

　　药物与受体结合后体内外机制是否相似，与受体结合是否可逆，是否存在初级和次级诱导机制，受体结合机制的体内外检测方法是否科学可靠。除应进行与期望治疗作用一致的主要药效学研究外，还应进行与期望治疗作用无关的次级药效学研究，如与相关受体、信号通路或离子通道的药理作用研究，这些研究结果可能为安全药理学研究提供支持。

　　分析动物和人源细胞受体相关基因是否具有同源性，从药理学、毒理学、组织内受体分布特征、靶点结合、受体占有率等角度，分析动物和/或人体靶组织选择性机制、潜在脱靶风险以及相应毒性研究。

　　1. 3 作用靶点在不同人群的差异性

　　应分析药物作用靶点是否具有基因多态性，作用靶点的表达水平和生物学功能在健康人体与罹患相关疾病的病人中是否存在明显差异，以及作用靶点的表达水平是否存在性别差异。如有必要，应对作用靶点在生长期儿童中是否有特殊性进行分析。

　　2. 药效学研究

　　应进行充分的药效学研究，绘制完整的剂量－ 效应曲线，明确量效关系呈线性或非线性特征的剂量范围。

　　2. 1 安全窗预测

　　通过剂量/浓度－ 效应曲线，预测研究药物的安全窗，并依据剂量或浓度－ 效应关系，分析潜在药物不良反应的严重性以及可能的毒性靶器官。

　　2. 2 潜在药效学/毒理学生物标志物

　　分析生物标志物与临床疗效或可能药物不良反应的相关性，并对多剂给药后药效学/毒理学生物标志物的变化特征进行研究。应尽可能选择公认的生物标志物，采集时间应科学合理，检测方法应科学可靠，并经严格的方法学验证，通过临床前生物标志物研究，为FIH 生物标志物的科学选择提供依据。

　　3. 药代动力学研究

　　在进行临床前药代动力学( PK) 和毒代动力学特征研究时，除应获得药物在相关动物体内药效剂量/毒性剂量下的暴露情况，以及不同剂量范围下，药物吸收、分布、代谢、排泄( ADME) 特征外，还应对与药物ADME 密切相关的外排或摄取转运体的重要作用进行全面研究。

　　3. 1 药物的吸收和分布特征

　　应充分了解药物的主要吸收部位和达峰时间等吸收特征，并通过表观分布容积和组织分布研究结果，分析药物的组织或器官分布特征; 是否为参与药物吸收、分布的主要转运体如P － gp、BCＲP、OATP1B、OATP2B 等的底物，分析靶组织转运体种属差异或性别差异，以及可能导致靶组织药物分布差异的特征。

　　3. 2 药物的代谢特征

　　通过体内外实验，明确药物的主要代谢酶，活性或毒性代谢产物暴露情况和体内过程; 对主要代谢酶进行酶诱导或抑制研究，并进行潜在药代动力学相互作用研究，系统考虑药物代谢酶性别差异或种属差异性可能导致的暴露差异，预测可能由此产生的安全性风险。

　　3. 3 药物的排泄途径

　　通过动物实验，明确药物排泄的主要途径及消除特征，预测可能涉及药物排泄的人体组织器官，是否为相应转运体如OAT1、OAT3、OCT1、OCT2 等的底物，以及转运体种属差异或性别差异对这些组织或器官产生的潜在安全性风险。

　　3. 4 不同剂量新药单次与多次给药的比较

　　分析不同剂量水平下，研究药物在血浆和相应效应室的半衰期、清除速率等数据，明确研究药物在所研究剂量范围内是否呈线性药代动力学特征。与单次给药药代动力学特征进行比较，分析多次给药时是否存在药物蓄积现象，以及多次给药后PK 特征变化可能带来的药物脱靶或其他潜在风险。

　　根据非临床药代动力学研究数据，预测药物在药效或毒性剂量－ 暴露量以及人体靶组织( 器官) 的分布特征。对与研究药物具有相似生物学机制同类药物或结构类似物在人体的暴露特征进行分析，评价药物相关作用机制和疾病状态对暴露情况的影响。

　　4. 动物模型的相关性

　　在进行临床前研究时，应特别关注动物种属和模型与人体的相关性。综合分析体内、离体器官、体外研究信息，获取动物模型与人体具有相关性的证据。

　　4. 1 受体或靶点特征一致性

　　某些受体或靶点的数量和生物学性质，如分子靶点的组织分布、药物与分子靶点的亲和力、靶点结合的细胞变化、细胞调节机制、代谢途径或对最初生理学变化的代偿性反应等可能存在动物与人体的差异性。

　　治疗用单抗与带有Fc 受体的靶细胞结合，单抗Fc 段可能诱导抗体或补体依赖细胞毒性，导致药物不良反应发生。因此，必要时，应对人和灵长类动物Fc受体序列同源性进行比对。

　　当药物与受体或靶点相互作用与预期在人体出现的生理表现相似时，获得的数据具有重要价值。

　　4. 2 生物学效应的一致性

　　根据体外实验研究数据，如果新药在人体细胞与实验动物细胞中的药效作用存在种属差异，那么，通过实验动物体内反应预测人体反应的价值可能会明显降低。

　　TGN1412 能与T 细胞上的CD28 受体结合，激活T 细胞，使T 细胞增殖分化，进一步激活体内免疫系统，拟用于治疗自身免疫性疾病。

　　对人和猴的CD28 分子进行同源性分析结果显示，虽然TGN1412与CD28 受体结合的6 个氨基酸位点具有较好的同源性，而且人和猴T 细胞上的CD28 表达水平也相当，但猴CD28 上跨膜区域的3 个氨基酸与人不同，可能会影响细胞信号转导。

　　此外，人体T 细胞大约50%为记忆细胞，曾因人体发生的感染和疾病因素而激活，而饲养的动物模型T 细胞的经历却完全不同，这也可能是动物模型未能有效预测TGN1412 潜在风险的一个原因。

　　如果已有信息提示采用已有的动物种属/模型进行全面的药理和毒理作用研究的相关性较低，在进行首次人体试验设计时，就应考虑加大安全系数。

　　4. 3 免疫原性的一致性

　　动物模型与人体的免疫系统不同，两者的经历往往具有一定差异。某些人体蛋白质对动物种属而言很可能具有免疫原性。如果动物会产生针对新药的中和抗体，则动物重复给药也许不能预测其在人体的作用。

　　动物模型的选择非常重要。采用与人体疾病相似的动物模型可更好地了解药物的药理作用、药代动力学特征和安全性，有助于确定合理的给药方案。

　　对于靶向作用于免疫系统的生物制品，可采用体外试验方法包括人体材料研究其非预期作用。采用同系物、转基因动物或体外人体细胞系统进行试验，可以获得相关的其它信息。

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　　FIH 量化风险评估

　　药物的创新程度、化学结构、作用机制、给药途径、与目标生物靶点结合强度、对非目标靶位的作用等均为FIH 风险相关因素。量化证据权重法常用于环境毒物人体暴露风险评估，在进行FIH 试验设计时，可采用量化证据权重法对已有非临床研究结果进行综合分析，对人体暴露于研究新药时的潜在风险进行量化评估。

　　该方法评分系统主要包括数据质量可信度评分和毒理学指标量效相关性评分两个重要组成部分，根据研究药物作用特点和毒性特征，构建科

　　学合理的评分系统，通过量化的风险评估方法，可为能否进入下一阶段临床试验的决策提供依据。

　　1. 数据质量评分

　　对药物临床前研究质量进行量化评估，分别针对内容的完整性、实验设计与实验质量、对照实验的稳健性、动物种属的选择、样本采集设计合理性、病理模型评价、实验操作的合规性、实验设备等混杂因素、样本处理与生化指标检测方法的合理性、分析步骤与生物标志物选择的合理性、毒性描述准确完整性、原始数据的可接受程度、统计分析方法、特殊终点的考虑等项，根据其全面、科学、可靠程度进行质量分级，每项赋予0 ～ 4 分不同的分值。

　　2. 指标权重

　　针对不同的毒理学效应，生化指标、功能性指标、观察性指标、病理学指标信息在研究药物毒性特征表达的重要性不同，可根据相应信息的生理病理意义和作用特点赋于不同权重。

　　3. 证据相关性及强度评分

　　根据是否获得相关时间点的剂量效应关系、导致潜在药物不良反应的强度、停药后药物作用持续情况、毒性终点方面观察结果的一致性，以及与已知生殖毒性疾病的关系等赋予不同分值。

　　该评分整合了观察结果的性质及对观察结果是否具有毒理学或生理学意义结论的支持力度，因而对量化风险评估具有重要价值。

　　4. 证据分值强度分级

　　通过对药物毒性或药物不良反应鉴别、量效关系、药物暴露评估，根据预先的假设，以及上述步骤中的分值评定结果，最终确定风险等级。

　　量化证据权重法通过毒性数据收集、数据质量评分、量效关系、毒性评估和观察结果的相关性、强度和一致性评分以及证据分值强度分级，最终评估药物风险，其中证据量化方法是风险评估的关键步骤，药物毒性证据可来源于临床前研究，也可来源于文献，毒性作用机制评估也可参照同类药物研究结果。

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　　临床试验中的风险控制

　　依据临床前药理毒理研究结果，对FIH 潜在风险进行量化评估后，在FIH 开展过程中，还应科学设计起始剂量、剂量递增及最大耐受剂量确定方式，有的放矢地进行风险管理和控制。

　　1. 研究人群

　　应明确受试者是健康志愿者还是患有威胁生命疾病的患者，如为患者，应说明受试者在试验期间能否接受密切观察，以及参加试验的患者情况稳定与否。如有老年人、儿童或育龄妇女参加试验，也应进行相应的特殊人群风险评估。

　　2. 给药方式

　　应对血管内和血管外给药，采用不同等级的风险管理，并提供给药间隔或给药速度的依据。

　　对于静脉给药的新型生物技术药物，推荐采用数小时完成的较慢输注，频繁观察和评价受试者在输注过程中可能出现的药物不良反应。对于改变药物组织分布的新剂型，应关注在毒性靶器官的分布改变可能带来的风险。

　　3. FIH 试验设计

　　FIH 起始剂量应依据相关指导原则，采用NOAEL或MABEL 法，通过异形增长外推或模型方法，依据临床前获得的剂量－ 暴露量－ 效应关系推算预期生物活性剂量( PAD) 和预期治疗剂量( ATD) 范围，并充分考虑药物作用靶点特征、受体占有率，估算FIH 起始剂量。

　　剂量递增应遵循低剂量时缓慢递增、高风险药物采用哨兵给药方法、剂量递增过程引入PD 或PK数据，采用Bayesian 模型或毒性概率计算方法等设计原则，最大耐受剂量的确定还应特别注意药物呈现非线性PK 平台期即应结束试验，并在FIH 操作过程中尽早使用PD 或毒性生物标志物，尽早发现相关风险。

　　4. 安全性观察

　　FIH 过程中，除一般性的安全性观察外，对于非临床实验研究中发现的药物毒性反应、药物毒性靶器官、潜在安全性信息等需予以特别关注。应明确是否有针对研究药物的特异性解毒剂、拮抗剂等。必要时，进行活性炭吸附解毒可行性研究。

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　　全面风险评估

　　在最近发生的BIA 悲剧事件中，BIA 10- 2474 为一种脂肪酸酰胺水解酶( fatty acid amide hydrolase，FAAH) 抑制剂，可抑制FAAH 对内源性大麻素的分解作用，导致该神经递质在体内积聚，激活相应受体，产生止痛效果。事故发生后，通过放射性示踪方法证实BIA 10-2474 可与人脑中FAAH 以外的脑部其它蛋白结合，因而推测可能由于BIA 10-2474 蓄积导致脱靶，对其他蛋白质产生潜在的抑制效应，引发脑损伤不良事件。

　　由此可见，若临床前药理毒理研究能够针对多靶点或多通路开展足够的研究，并对多次给药后药物暴露，以及相应的暴露－ 效应关系进行研究，可从不同环节降低研究药物的安全性风险。

　　药物或药物制剂质量可能影响药物生理学活性，从而成为影响风险评估的潜在因素。生物技术药物质量控制方面的技术要求不仅涉及理化性质，而且还应考虑生物特性。

　　在进入首次人体临床之前，应对药学有关内容进行充分评估，确保研究药物质量满足临床需求，最大限度降低因药物制剂质量引发的安全性风险。

　　FIH 试验方案中，评估所有风险的不确定性和未知性，明确采取何种措施降低何种风险，明确为什么存在的风险对参加试验的受试者来说是可接受的，并描述研究人群的类型，入选排除标准的确定依据，附加的安全措施，对受试者的长期观察，采取不同风险控制措施，降低FIH 严重安全性事件的发生概率。

　　说明

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　　来源：中国临床药理学杂志 第33卷 第1期 2017 年1 月

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